Vėžys: naujas junginys skatina chemoterapiją, apsaugo nuo atsparumo gydymui
Mokslininkai galėjo rasti būdą, kaip sustabdyti vėžinių ląstelių apsisaugojimą nuo chemoterapijos. Naujame pelių tyrime užblokavus DNR atkūrimo kelią, vėžinės ląstelės negalėjo išgyventi ar tapti atsparios gydymui.
Grahamas Walkeris, Amerikos vėžio draugijos biologijos profesorius iš Masačusetso technologijos instituto (MIT) Kembridže, yra vienas iš vyresnių naujojo straipsnio autorių.
Ankstesniuose tyrimuose prof. Walkeris ištyrė DNR atstatymo procesą, kuriuo vėžinės ląstelės remiasi, kad išvengtų chemoterapijos žalos. Šis procesas vadinamas transliacijos sinteze (TLS).
Kaip paaiškina mokslininkai, sveikos ląstelės paprastai gali atstatyti DNR, tiksliai pašalindamos DNR pažeidimus.
Tačiau kai ląstelės tampa vėžinės, jos nebegali pasikliauti šia įprasta taisymo sistema. Vietoj to, jie naudoja TLS, kuris yra mažiau tikslus.
Tiksliau, TLS naudojamos specializuotos TLS DNR polimerazės. Polimerazės yra fermentai, galintys padaryti DNR kopijas. Normalios DNR polimerazės tiksliai kopijuoja DNR, tačiau TLS DNR polimerazės pažeistą DNR replikuoja ne taip tiksliai.
Kodėl reikia padidinti chemoterapinius vaistus
Šis „netobulas“ DNR replikacijos procesas iš esmės sukelia mutacijas, dėl kurių vėžio ląstelės tampa atsparios būsimiems DNR žalojantiems gydymo būdams.
"Kadangi šios TLS DNR polimerazės iš tikrųjų yra linkusios į klaidas, jos yra atsakingos už beveik visas mutacijas, kurias sukelia tokie vaistai kaip cisplatina", - paaiškina vyresniojo tyrimo autorius Michaelas Hemannas, MIT docentas biologijos srityje.
Cisplatina yra chemoterapinis vaistas, kurį gydytojai skiria įvairioms vėžio formoms gydyti, įskaitant „šlapimo pūslės, galvos ir kaklo, plaučių, kiaušidžių ir sėklidžių vėžį“.
Jis veikia trikdydamas DNR atkūrimą, padarydamas žalą DNR ir galiausiai sukeldamas vėžinių ląstelių mirtį.
Tačiau vėžinės ląstelės dažnai yra atsparios cisplatinai. Šis vaistas taip pat turi daug šalutinių poveikių, tokių kaip „sunkios inkstų problemos, alerginės reakcijos, sumažėja imunitetas infekcijoms, virškinimo trakto sutrikimai, kraujavimas ir klausos praradimas“.
Štai kodėl naujame tyrime mokslininkai nusprendė sustiprinti šio vaisto galią. "Labai gerai nustatyta, kad naudodamiesi šiomis priekinėmis chemoterapijomis, kurias mes naudojame, jei jos jūsų negydo, jos dar labiau pablogina", - sako Hemannas.
"Mes stengiamės, kad terapija veiktų geriau, taip pat norime, kad navikas būtų pakartotinai jautrus terapijai pakartotinėmis dozėmis", - priduria jis.
Dei universiteto Durhame (NC) biochemijos profesorius Pei Zhou ir Duke'o universiteto chemijos profesorius Jiyong Hong taip pat yra vyresnieji naujojo tyrimo, kuris dabar rodomas žurnale, autoriai. Langelis.
1 vaistas iš 10 000 sustiprina cisplatiną
Hemannas, prof. Walkeris ir jų kolegos pradėjo nuo ankstesnių tyrimų, kuriuos atliko beveik prieš dešimtmetį.
Tuo metu jie paskelbė du tyrimus, kurie sugriovė TLS veikiančius mechanizmus. Jie parodė, kad norint, kad cisplatina veiktų, reikia sutrikdyti TLS.
Konkrečiai, jie nustatė, kad sumažinus TLS polimerazės Rev1 išraišką naudojant RNR trukdžius, vaistas cisplatina pelių modeliuose tapo daug efektyvesnis kovojant su limfoma ir plaučių vėžiu, užkertant kelią pasikartojantiems navikams atsparumo gydymui.
Naujajame tyrime jie patikrino maždaug 10 000 vaistų junginių, galinčių sutrikdyti TLS procesą.
Galiausiai jie rado vaistą, kuris glaudžiai jungiasi su Rev1 ir sustabdo jo sąveiką su kitomis polimerazėmis ir baltymais, kurie yra būtini TLS atsiradimui.
Mokslininkai išbandė šį junginį kartu su cisplatina įvairių tipų žmogaus vėžio ląstelėse ir atrado, kad šis derinys sunaikino daug daugiau vėžinių ląstelių nei vien cheminis vaistas.
Be to, vėžio ląstelės, kurios išgyveno, rečiau formavo naujas mutacijas, dėl kurių jos būtų atsparios gydymui.
„Kadangi šis naujas [TLS] inhibitorius nukreiptas į mutageninį vėžinių ląstelių gebėjimą atsispirti terapijai“, - aiškina tyrimo bendraautorius ir MIT postdoktorantūros mokslininkas Nimratas Chatterjee, „jis gali išspręsti vėžio atkryčio problemą, kai vėžys toliau vystosi iš naujų mutacijos ir kartu kelia didžiulį iššūkį gydant vėžį “.
Junginys „padidina vėžinių ląstelių žudymą“
Toliau mokslininkai išbandė vaistų derinį naudodami pelės melanomos modelį su žmogaus vėžio ląstelėmis ir pamatė, kad navikai susitraukė daug labiau, kai mokslininkai juos gydė vaistų deriniu, o ne vien cisplatina.
"Šis junginys padidino ląstelių žudymą cisplatina ir užkirto kelią mutagenezei, ko mes tikėjomės blokuoti šį kelią."
Prof. Graham Walker
Ateityje mokslininkai planuoja išnagrinėti šio derinio poveikio mechanizmus. Jie siekia pradėti tai išbandyti su žmonėmis.
"Tai pagrindinis ateities tikslas nustatyti, kuriame kontekste ši kombinuota terapija veiks ypač gerai", - sako Hemannas.
„Tikimės, kad mūsų supratimas, kaip jie veikia ir kada jie dirbs, sutaps su šių junginių klinikine raida, taigi, kol jie bus naudojami, suprasime, kuriems [žmonėms] jie turėtų būti skiriami . “
