Kodėl kai kurie krūties vėžys tampa atsparūs gydymui?
Dauguma krūties vėžio yra teigiami estrogenų receptorių, o tai reiškia, kad signalai, gaunami iš estrogeno, hormono, skatina navikų augimą. Norint sustabdyti šių vėžio plitimą, paprastai skiriami estrogeno inhibitoriai. Bet kas atsitinka, kai navikai sukelia atsparumą gydymui?
Tyrimai rodo, kad „maždaug 70 proc.“ Visų krūties vėžio atvejų teigiami estrogeno receptoriai (teigiami ER).
Šios vėžio rūšys paprastai gydomos vaistais, tokiais kaip tamoksifenas ir fulvestrantas, kurie arba sumažina hormono kiekį, arba slopina estrogeno receptorius, kad augliai neplistų. Tai žinoma kaip endokrininė terapija.
Tačiau maždaug trečdaliui žmonių, gydomų šiais vaistais, atsiranda atsparumas jiems, o tai neigiamai veikia jų išgyvenimo galimybes. Mechanizmai, kuriais grindžiamas navikų atsparumas terapijai, nėra gerai suprantami ir šiuo metu kelia didelį iššūkį.
Tačiau pastaruoju metu Bostono Dana-Farberio vėžio instituto specialistai, MA, padarė didelę pažangą atskleisdami, kas tiksliai vyksta tų žmonių organizmuose, kuriems endokrininė terapija neveikia.
Dr. Mylesas Brownas - Instituto funkcinės vėžio epigenetikos centro direktorius - ir jo kolegos ištyrė, kaip dėl tam tikrų genų mutacijų vėžio ląstelės tampa atsparesnės, palengvindamos metastazes. Mokslininkai tikisi, kad jų išvados galiausiai gali paskatinti efektyvesnį požiūrį į pacientus, kurie blogai reaguoja į tradicinius gydymo metodus.
Komandos tyrimo rezultatai buvo paskelbti žurnale Vėžio ląstelė.
Gydymą trukdančios mutacijos
Ankstesniame tyrime daktaras Rinathas Jeselsohnas, kuris taip pat vadovavo naujam tyrimui, ir buvusi komanda pastebėjo, kad vėžio ląstelių estrogeno receptoriaus geno mutacijos daugiausia lemia vėžio atsparumą gydymui.
Ta proga mokslininkai pastebėjo šias moterų, kurios buvo gydytos endokrinine terapija ir į jas nereagavo, metastazavusių navikų mutacijas.
Po šio atradimo daktarė Jeselsohn ir jos kolegos išanalizavo šias mutacijas naudodami ER teigiamo krūties vėžio laboratorinius modelius, pažymėdami, kad jie palaiko vėžio atsparumą vaistams tamoksifenui ir fulvestrantui.
Naujas tyrimas atskleidė papildomus mechanizmus, apie kuriuos tyrėjai anksčiau nežinojo.
Be to, kad augliai galėjo prisitaikyti prie estrogenų trūkumo, genetinės mutacijos taip pat buvo atsakingos už genų, leidžiančių vėžio navikams dar labiau išplisti, aktyvavimą.
Tokios mutacijos, leidžiančios genams įgyti nuostabias ir naujas funkcijas, vadinamos neomorfinėmis mutacijomis.
Todėl genetinių mutacijų poveikis yra dvejopas, leidžiantis vėžio navikui vienu metu atlikti dvi skirtingas „atakos linijas“.
„[E] ven, nors vaistų terapija parenka navikus, kurie gali augti be estrogeno“, - aiškina dr. Brownas, „mutacijos taip pat suteikia navikui metastazinį pranašumą“.
Kombinuota atsparių vėžio terapija
Kai jie pastebėjo mutacijų poveikį krūties vėžio navikams, dr. Brownas ir jo kolegos kreipėsi į šiuolaikinius genų redagavimo įrankius - CRISPR-Cas9 - norėdami tiksliai nustatyti, kurie genai yra su estrogenų receptorių susijusių pokyčių šerdimi.
Tai atskleidė, kad ypač vienas genas, vadinamas CDK7, gali būti tinkamas taikant naujus vėžio gydymo būdus. Šis genas paprastai koduoja nuo ciklino priklausomą kinazę 7.
Dr. Brownas ir jo komanda ypač domėjosi šio geno, kaip taikinio, potencialu, nes esami tyrimai jau rado būdų, kaip blokuoti CDK7 ekspresiją.
Nathanael Gray, taip pat iš Dana-Farberio vėžio instituto, prieš kelerius metus eksperimentavo su CDK7 inhibitoriumi. Šis eksperimentinis inhibitorius vadinamas THZ1, ir jis parodė potencialą kaip vaisto fulvestranto pagalbą.
Fulvestranto ir THZ1 derinys buvo veiksmingas ir ER teigiamo krūties vėžio ląstelių kultūrose, ir gyvūnų gyvūnų modeliuose, todėl labai sulėtėjo naviko augimas.
Dr. Brownas ir jo kolegos mano, kad sudėjus du ir du, tarsi, atlikus visų šių tyrimų, vadovaujamų Dana-Farberio vėžio instituto, išvadas, specialistai gali sugalvoti veiksmingus ER teigiamų krūties vėžio gydymo būdus. kurie nereaguoja vien į endokrininę terapiją.
"Šie rezultatai patvirtina šio derinio kaip terapinės strategijos potencialą įveikti endokrininį atsparumą, kurį sukelia ER mutantai", - teigia mokslininkai.
Dr. Jeselsohn ir jos kolegos šiuo metu bando sukurti tinkamus CDK7 inhibitorius, ir jie „tikisi išbandyti šiuos vaistus ir parengti klinikinį tyrimą pacientams, sergantiems ER teigiamais metastazavusiu krūties vėžiu“.
