Alzheimerio liga: Šis antikūnas gali sustabdyti smegenų pažeidimą
Antikūnai, galintys pašalinti toksines baltymų plokšteles pelių smegenyse, gali sukelti gydymą, kuris sustabdo smegenų pažeidimus, kuriuos sukelia Alzheimerio liga.
Tokią išvadą padarė mokslininkai, ištyrę antikūnus, nukreiptus į apolipoproteino E (APOE) baltymą Alzheimerio ligos pelės modelyje.
Vienas iš antikūnų, kurį jie ištyrė, perpus sumažino toksinių apnašų kiekį pelių smegenyse.
Tyrėjai taip pat teigia, kad kadangi antikūnai nukreipiami tik į APOE baltymą plokštelėse, o ne į pačias plokšteles, jie greičiausiai sukels tik nedidelę imuninę reakciją.
Tačiau didelis imuninis atsakas gali uždegti smegenis.
Tyrėjai praneša apie savo išvadas dokumente, kuris bus paskelbtas Klinikinių tyrimų leidinys.
Alzheimerio liga naikina smegenų ląsteles
Alzheimerio liga naikina neuronus arba smegenų ląsteles ir palaipsniui mažina mūsų galimybes prisiminti, galvoti, palaikyti pokalbį, priimti sprendimus ir rūpintis savimi.
Tai yra pagrindinis demencijos tipas ir šeštoji mirties priežastis Jungtinėse Valstijose, kur šia liga gyvena 5,7 mln.
Senstant JAV gyventojams, 2018–2050 m. Alzheimerio ir kitų demencijų našta turėtų išaugti nuo 277 milijardų iki 1,1 trln.
Nors žinoma, kad smegenų audinio pokyčiai įvyksta dar nepasireiškus Alzheimerio ligos elgesio simptomams, nėra aišku, kas sukelia ligą, ir šiuo metu nėra jokio gydymo ar gydymo, kuris ją veiksmingai sulėtintų.
Ligai progresuojant sutrinka medžiagų apykaita, atstatymas ir ryšys smegenų ląstelėse ir tarp jų, todėl jos palaipsniui nustoja veikti ir miršta.
Toksiškų baltymų plokštelės
Tyrinėdami smegenų audinį iš žmonių, kurie mirė sirgę Alzheimerio liga, mokslininkai daug sužinojo apie molekulinius ir biologinius pokyčius, vykstančius progresuojant ligai.
Vienas Alzheimerio ligos požymių yra baltymų nuosėdos arba apnašos, kurios kaupiasi ne smegenų ląstelėse ir sutrikdo jų funkciją.
Pagrindinis plokštelių komponentas yra natūraliai atsirandančio amiloido pirmtako baltymo fragmentai, vienas iš jų, vadinamas beta-amiloidu 42, laikomas ypač toksišku smegenų ląstelėms.
„Daugybė žmonių, - aiškina vyresnysis tyrimo autorius Davidas Holtzmanas, kuris yra profesorius ir Vašingtono universiteto medicinos mokyklos Sent Luiso mieste, MO neurologijos katedros vedėjas, - amiloidas kaupiasi daugelį metų, o smegenys tiesiog gali“. neatsikratyk to “.
Prof. Holtzmanas ir komanda nori rasti būdą, kaip išvalyti plokšteles nuo smegenų, pageidautina, kol jie turės galimybę padaryti žalą, kuri sutrikdo smegenų funkciją.
Taikymas pagal APOE baltymą
APOE geno varianto nešiojimas yra vienas stipriausių Alzheimerio ligos išsivystymo rizikos veiksnių.
Nešiotis ligos riziką keliantį variantą nėra tas pats, kas paveldėti ligą. Kai kurie žmonės gali turėti didesnės rizikos geno variantą ir niekada nesusirgti šia liga.
APOE genas nurodo ląstelėms, kaip pasigaminti APOE baltymą, kuris kartu su lipidais gamina lipoproteinus, kurie padeda kraujyje pernešti cholesterolį ir kitus riebalus. Tai svarbu norint išsaugoti kraujagyslių sveikatą ir užkirsti kelią širdies ir kraujagyslių ligoms.
Tačiau nešiojant APOE e4 versiją padidėja rizika susirgti Alzheimerio liga. Nors neaišku, kaip tai susiję su ligos priežastimi, mokslininkai nustatė, kad tai susiję su tuo, kad smegenyse yra daugiau amiloidinių apnašų. Amiloidinėse plokštelėse taip pat yra nedidelis kiekis APOE baltymo.
Ankstesniame darbe prof. Holtzmanas ir jo kolegos parodė, kaip DNR pagrindu pagaminta molekulė, vadinama „antisense oligonukleotidu“, kuri trukdo gaminti APOE baltymą, sumažino smegenų pažeidimus per pelės Alzheimerio ligos modelį.
Vis dėlto, nors plokštelių daromos žalos mažinimas yra reikšmingas pasiekimas, dar geriau būtų jų visiškai atsikratyti. Štai kodėl komanda pradėjo naują tyrimą.
APOE baltymo taikymas antikūnais
Ištyrę, kaip antikūnai gali padėti, mokslininkai atrado, kad yra jų grupė, kuri prisijungia prie APOE baltymo. Tai yra veiksmas, sukviečiantis patruliuojančias imunines ląsteles, kad būtų pašalintas antikūnas ir prijungtas baltymas.
Tai paskatino juos susimąstyti, ar sukviečiant imunines ląsteles antikūnams, susietiems su APOE baltymu, gali atsirasti toksinis amiloidinis baltymas.
Jie nusprendė išbandyti peles, turinčias žmogaus APOE geną ir genų inžinerijos būdu sukurtas toksiškoms amiloidinėms plokštelėms.
Mokslininkai sukūrė antikūnų grupę, kuri gali atpažinti žmogaus APOE baltymą ir prie jo prisijungti.
Jie suskirstė peles į skirtingas grupes ir kas savaitę jas injekavo. Kiekviena grupė gavo skirtingus antikūnus, viena grupė - placebą. Tai tęsėsi 6 savaites, po to mokslininkai ištyrė pelių smegenis.
Rezultatai parodė, kad pelių, gavusių antikūną, vadinamą HAE-4, plokštelių koncentracija sumažėjo perpus.
Tyrėjai taip pat nustatė, kad antikūnas paveikė tik APOE baltymą smegenyse; tai neturėjo įtakos koncentracijai kraujyje. Tai buvo reikšmingas - nors kiek paslaptingas - rezultatas, atsižvelgiant į APOE baltymo svarbų vaidmenį perduodant riebalus ir cholesterolį kraujyje.
Galimybė sumažinti šalutinį poveikį
Tyrinėdami toliau, mokslininkai nustatė, kad APOE baltymo struktūra smegenų plokštelėse skiriasi nuo APOE baltymo kraujyje.
"HAE-4 antikūnas atpažino tik tą formą, kuri buvo pritvirtinta prie smegenų plokštelių", - aiškina prof. Holtzmanas.
Antikūnų, galinčių išvalyti plokšteles, tyrimai jau vykdomi. Tačiau mokslininkai pabrėžia, kad daugelis iš jų yra antikūnai, kurie jungiasi prie daugumos nuodingose nuosėdose esančių molekulių. Todėl jie gali sukelti didelę imuninę reakciją, kuri uždegina smegenis.
Prof. Holtzmanas sako, kad jų viltis yra ta, kad naudojant antikūnus, kurie smegenyse jungiasi tik su APOE baltymu, jiems vis tiek pavyks pašalinti apnašas, tačiau dėl „mažiau imuninės sistemos aktyvacijos […] galime nematyti nepageidaujamos pusės efektai."
Dabar jis ir jo kolegos imasi tolesnių tyrimų, norėdami atrasti antikūnų, turinčių tokį patį poveikį, kokį jie matė pelėse ir kuriuos būtų saugu naudoti žmonėms.
„Pašalinę plokšteles, jei pradėsime pakankamai anksti, galime sustabdyti smegenų pokyčius, kurie sukelia užmaršumą, sumišimą ir pažinimo nuosmukį“.
Prof. Davidas Holtzmanas
Kai kurie autoriai pareiškė susidomėjimą patentu, paduotu kartu su „Denali Therapeutics“, kuris padėjo sukurti antikūnus ir iš dalies finansavo tyrimą. Profesorius Holtzmanas taip pat konsultuoja įmonę, kaip ir keletą kitų biotechnologijų bendrovių.
